咸聊｜模型再准，也救不了没有代表性的采样

一、先问一个比“模型准不准”更基础的问题

答案是：

仪器可能测准了。

甚至模型也可能没有问题。

真正错的，是我们默认了一个没有经过验证的前提：

探头看到的这一小块物料，可以代表整个反应器。

这可能是在线光谱应用里最容易被忽略的问题之一。

很多 PAT 项目把大量精力放在：

光谱预处理、变量筛选、PLS、机器学习、模型迁移、预测区间、R²、RMSEP……

这些当然重要。

但所有这些事情其实都有一个共同的前提：

进入模型的光谱，首先得代表我们真正想知道的那个过程状态。

如果这个前提不存在，再优秀的算法也只能更加精准地描述一个“不具有代表性的局部状态”。

2026 年一篇专门讨论 PAT 采样可靠性的研究对此说得非常明确：高频采集和大量数据本身，并不能保证数据具有代表性。物料非均一性、传感器位置、采样频率以及 Process Sampling Interface 的设计，共同决定了 PAT 数据究竟能在多大程度上反映真实过程。

这意味着：

PAT 首先是采样问题，其次才是光谱问题，最后才是模型问题。

二、3.12 g/L 可以正确，同时又不能代表整个反应器

先想象一个并不夸张的场景。

这件事情一旦理解清楚，就会发现一个非常重要的区别：

准确性，不等于代表性。

一台 Raman 仪器可以非常准确。

一个 PLS 模型也可以经过非常严格的验证。

但如果探头所在区域刚好靠近：

加料口、釜壁、液面、死区、气泡聚集区、固体沉积区，

那么模型得到的就可能是：

非常准确的局部真相。

而工程师真正需要的，却可能是：

整个反应器的总体状态。

三、必须把 Measurement Error 和 Sampling Error 分开

这是整篇文章最重要的技术区别。

Measurement Error：测量误差

假设探头前物料真实浓度是：

3.10 g/L

Raman + 模型输出：

3.12 g/L

这 0.02 g/L 的差异，可以归入分析测量系统的问题。

它可能来自：

仪器噪声、光谱预处理、校准模型、参考方法误差、探头状态等。

这是大家比较熟悉的“测得准不准”。

Sampling Error：采样误差

现在假设：

探头前方真实浓度确实就是：

3.10 g/L

所以 Raman 输出 3.12 g/L，已经非常好。

但整个反应器经过真正充分混合后的平均状态是：

4.05 g/L

这时候的问题已经不是 0.02 g/L。

而是：

3.10 和 4.05 根本不是同一个 measurand。

也就是：

你究竟想测什么？

是：

探头前方数毫米范围内此刻的局部浓度？

还是：

整个反应体系此刻能够代表批次状态的浓度？

如果问题定义不清楚，后面的 R² 再高也没有意义。

因为这种错误通常不会表现成噪声。

它的曲线甚至可能非常漂亮、非常平滑、非常稳定。

因此反而更容易让人产生信心。

四、高频在线测量，也可能只是“每秒钟把同一个偏差测一遍”

在线光谱的优势之一，是时间分辨率。

离线 HPLC 可能每隔几十分钟甚至几个小时获得一个点。

在线 Raman 可以不断产生光谱。

于是人很容易形成一种直觉：

测得这么频繁，数据一定比人工取样更具有代表性。

但这两个问题其实没有必然关系。

时间分辨率高，不代表空间代表性高。

如果探头始终处在一个局部偏高区域：

每小时测一次，是局部偏高。

每分钟测一次，是局部偏高。

每秒测一次，仍然是局部偏高。

你只是获得了：

非常高时间分辨率的系统性偏差。

2026 年关于 PAT representative sampling 的研究特别指出，连续或高频测量很容易让人误以为“数据多就是代表性好”，而真实传感器通常只能 interrogate 整个物料体系中的有限部分。

所以在线检测真正需要同时回答两个问题：

时间上，我多久看一次？

以及：

空间上，我到底看到了多少？

五、这就是 Process Sampling Interface 为什么重要

PAT 领域有一个特别值得重视、但经常被算法讨论盖过去的概念：

Process Sampling Interface，PSI。

可以把它简单理解成：

真实工艺和传感器之间，究竟是怎么“见面”的。

对 Raman 来说，它不仅包括探头本身。

还包括：

探头的位置、插入深度、光学窗口、物料流动方向、周围流场、视场、穿透深度，以及物料到底怎样经过这个检测区域。

2026 年的采样研究特别强调：

PAT 的代表性受到 sensor positioning、PSI design、Field of View 和 penetration depth 等因素共同影响。

这意味着：

探头怎么安装，本身就是分析方法的一部分。

不是机械工程师最后找一个“有孔的位置”装进去就结束。

六、最近一项 Raman 研究，甚至开始用 CFD 设计探头接口

这个趋势很值得关注。

2025 年发表、持续受到 2026 PAT 研究关注的一项在线 Raman 工作，不是从 PLS 模型开始，而是先研究：

Raman 探头接入工艺流之后，周围流体到底怎么流。

研究人员用：

DoE、CFD、Residence Time Distribution（RTD）

来分析 Raman PAT 接口。

结果显示：

探头浸入深度、体积流量和流体动态黏度都是重要风险因素。

CFD 甚至能够看到接口边缘形成的死区；提高探头浸入深度或者提高体系黏度，都会影响死体积分数和流动行为。

这件事情的意义非常大。

因为过去我们经常认为：

PAT 探头只是“看过程”。

但现实是：

探头被插入过程以后，探头本身甚至可能改变它周围的过程。

当体系：

黏度高、流速低、含固体、容易沉降，

这种问题更加明显。

所以真正成熟的 PAT 集成，不仅应该问：

这个探头能不能测？

还应该问：

这个探头以这种方式装进去以后，它到底测到了什么？

七、2026 年甚至已经有人证明：先改“采样”，模型自己就变好了

一个非常有意思的证据来自今年的连续粉体 PAT 研究。

研究人员监测的是低含量 API 的连续混合过程。

如果按照“算法优先”的思路，通常会继续寻找：

更复杂的预处理、更好的变量筛选、更好的回归算法。

但研究团队先改了一件非常物理的东西：

采样界面。

他们重新设计了斜槽几何结构，使粉体流动更加稳定，并增加实际进入 NIR 探头视场的有效样品量。

结果是：

光谱基线漂移和噪声下降。

之后再做预处理和 PLS。

最终模型验证 R² 从原采样接口条件下的 0.9529 提升到 0.9858，RPD 从 5.51 提高到 7.26。

这里真正值得注意的是因果顺序：

不是先换算法。

而是：

先让传感器看到更好的样品。

然后模型自然变好了。

这实际上说明了一件特别朴素的事情：

如果输入的数据本身更接近真实过程，再普通的模型也可能工作得很好。

反过来：

如果输入本身带着系统性采样偏差，再复杂的算法也只能学习这个偏差。

八、为什么这个问题到了工艺放大以后会突然恶化？

这正好和我们前面讲过的：

250 mL → 2000 L 模型迁移

连起来。

在一个 250 mL 体系里：

混合距离短、体积小、温度更容易均一、加料产生的局部浓度区消失得更快。

因此很多时候：

一个点 ≈ 整个系统

这个假设即使不好，也还能工作。

但到了 2000 L：

混合时间、空间尺度、传质路径和局部流场都发生变化。

于是：

位置开始变成一个变量。

同一时刻可能同时存在：

加料口附近的高浓度区、

远离加料口的低浓度区、

釜壁附近的不同流速区域、

底部沉积区、

气液界面区域。

所以上一篇里我们讨论：

为什么小试模型放大后会漂？

更底层的一个答案就是：

小试阶段，“一条光谱代表整个体系”这个假设可能近似成立；放大以后，这个假设开始崩溃。

这也解释了为什么：

模型迁移问题，

有时并不是“模型问题”。

它背后可能首先是：

空间代表性发生了变化。

九、甚至离线参考值也可能和 Raman 不是在测同一个世界

这个问题更隐蔽。

建立 Raman 定量模型时，通常需要参考分析：

Raman 光谱作为 X。

HPLC / GC 等参考结果作为 Y。

然后建立：

X → Y

但这里隐藏着一个非常严格的假设：

X 和 Y 对应的是同一个物料状态。

现实不一定如此。

例如：

14:32:00
Raman 在釜侧壁实时采谱。

14:32:10
操作员从上部取样口取样。

14:33:00
样品完成淬灭和稀释。

14:50:00
HPLC 得到结果。

如果反应正在快速变化，而且体系还存在空间梯度，那么：

X 和 Y 的物理对应关系可能已经松动。

模型却不知道。

它只会努力寻找 X 和 Y 之间的统计关系。

这也是为什么真正严谨的 PAT 方法开发必须考虑：

空间同步 + 时间同步。

否则模型可能被迫学习一个本来就带有错位的数据集。

十、Raman100 与 ECP 的组合价值，也应该从这里重新理解

咸数的 DSI-RAMAN100 在线拉曼定位本身就是把光谱从单纯的基础检测，进一步转化为工艺信息，并结合零代码建模支持 PAT 应用。

但从采样代表性的角度看，仅有光谱仍然缺一块重要信息：

这条光谱是在什么工艺状态下产生的？

这时候 ECP100 / ECP200 的价值就不只是“自动做实验”。

ECP100 能够持续记录温度、pH、转速、加液等过程数据；ECP200 在此基础上进一步支持并行实验，并可接入温度、pH、浊度、电导等多类过程传感器。

这样 Raman 光谱背后就开始拥有：

Process Context。

十一、一个异常峰，到底是模型坏了，还是探头真的看到了局部事件？

假设某个反应过程中：

Raman 预测浓度突然从：

3.2 → 4.6 → 5.1 → 4.0 → 3.3 g/L

然后恢复正常。

只看光谱模型，很容易怀疑：

模型漂了。

探头脏了。

或者预测异常。

但如果把 ECP 的过程事件叠上去：

突然会发现：Raman 可能根本没有坏。

恰恰相反：

它非常敏锐地看见了加料产生的局部浓度云。

这时候问题就从：

为什么 Raman 出现异常？

变成：

为什么这个局部事件会被探头看到？它多久才能消失？它是否会影响反应选择性？我们的混合是不是足够快？

这已经不再只是分析化学。

而是在用光谱观察：

过程本身。

十二、这也是为什么未来 PAT 很可能不会依赖“一台传感器”

如果一个传感器只能观察过程的一部分，那么一个很自然的发展方向就是：

让多个不同传感器互相提供上下文。

2026 年一项 CHO 细胞培养研究，把 Raman 光谱、过程信息和介电光谱数据进行融合，用于精氨酸浓度预测。

其 ANN Raman 模型的 RMSEP 为 295.4 μM，相比 PLSR 的 342.9 μM 更低；进一步加入过程信息的数据融合后，模型的稳健性继续改善。

另一个 2026 年的多传感研究同时使用：

Raman、ATR-FTIR 和 FBRM

进行过程故障检测。

三种传感器融合后，在 accuracy、recall 和 F1-score 上优于单独使用任意一种传感器的方案。

这背后的思想很重要：

未来 PAT 的方向，可能不是寻找一个都知道的传感器，而是让多个有局限的传感器互相证明。

Raman 看分子组成。

温度看到热状态。

pH 看到酸碱环境。

浊度和颗粒相关传感器看到物理相变化。

加料系统知道外部物质什么时候进入。

搅拌器知道当前混合条件。

单独看，每一个信号都不完整。

放在同一个时间轴上：

过程才逐渐变得完整。

十三、数字孪生之前，先问：物理世界真的被正确地“看见”了吗？

2026 年一项工作正在讨论如何把 PAT、数据互操作和 Digital Twin 连接起来，最终支持 Model Predictive Control。

这是一个非常重要的发展方向。

但从采样角度看，还需要在最前面加一个问题：

如果最前面的传感信息存在系统性的代表性偏差：

后面的 Digital Twin 再精美，

也只是在：

高精度地复制一个被错误观察的世界。

所以数字孪生真正落地之前，有一个看起来非常“不数字化”的基础问题必须先解决：

物理世界究竟被我们正确观察了多少？

十四、那一根 Raman 探头应该装在哪里？

这个问题没有一个通用答案。

真正需要验证的是：

你定义的 measurand 是什么。

如果目标是判断：

反应终点，

合适的探头位置可能和监控：

加料瞬间局部浓度，

不同。

如果目标是监控：

结晶过程，

固液分布和探头附近晶体行为会非常重要。

如果体系是：

高黏体系、浆料、气液体系、快速加料体系，

PSI 的重要性还会继续上升。

所以探头位置不能只根据：

“这里比较好安装”。

更合理的思路是把它纳入方法开发：

过程理解 → 风险分析 → 探头位置 → 动态实验 → 与参考取样比较 → 验证代表性。

必要时甚至应该考虑：

多位置实验、循环旁路、CFD、RTD 或多传感器交叉验证。

十五、给正在做在线光谱的团队一个更难的自查问题

下一次看到一条非常漂亮的 Raman 预测曲线时，可以暂时不要先问：

R² 是多少？

先问下面这些问题：

• 探头实际看到的空间体积有多大？

• 探头距离加料点和搅拌区域有多远？

• 当前体系是否可能存在浓度或温度梯度？

• 高黏度、固体、气泡是否会改变探头附近的物料交换？

• Raman 光谱与离线参考样是不是来自真正可比较的时间和空间状态？

• 工艺放大后，原先的小试探头位置是否仍具有相同代表性？

• 一个异常谱出现时，能不能同时看到加料、温度、pH、转速等过程事件？

• 如果一个探头不能代表整个过程，是否应该改变 PSI、增加其他传感器，或者重新定义这个信号究竟用来回答什么问题？

这可能比继续尝试第十种预处理算法更值得花时间。

十六、结语：一根探头看到的，不是“整个反应器”，而是一个观察窗口

在线 Raman 的价值之一，就是让过去不可见的化学变化变得连续可见。

但连续可见，并不等于完整可见。

一根探头真正提供的是：

一个观察窗口。

这个窗口非常有价值。

但我们必须知道：

它在哪里，

它有多大，

它看到什么，

它遗漏什么，

以及它什么时候能够代表我们真正关心的过程。

从这个角度看：

Raman100 负责提供连续的化学信息。

ECP100 / ECP200 让光谱拥有温度、pH、搅拌、加料等过程上下文。

未来再把中红外、浊度、电导以及更多过程传感器融合进来。

最终形成的就不再只是：

一台在线光谱仪。

而是：

Spectral Information
+ Process Context
+ Sampling Representativeness
+ Model Confidence
+ Process Control

这可能才是在线光谱真正从“分析仪器”走向“过程智能”的路径。

参考研究

1. Getting “sampling” right for reliable process monitoring: main challenges and solutions, Frontiers in Analytical Science, 2026.

2. Quality-by-digital-design for the in-process integration of Raman spectroscopy as a PAT tool in continuous manufacturing of pharmaceutical liquids and semi-solids, International Journal of Pharmaceutics, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2025.126349.

3. Achieving performance improvement of PAT in continuous powder blending process: A collective consideration of sampling interface design and chemometrics, International Journal of Pharmaceutics, 2026, 692:126612, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2026.126612.

4. Advancing bioprocess monitoring: data fusion and ANN-based prediction of arginine concentration in monoclonal antibody-producing CHO cell cultures, New Biotechnology, 2026, 93:185–193, DOI: 10.1016/j.nbt.2026.03.003.

5. Real-time fault detection in multicomponent nuclear-waste slurries through data fusion of spectroscopic sensors, AIChE Journal, 2026.

6. Operationalizing digital twins in biomanufacturing through interoperable process analytical technology, Bioprocess and Biosystems Engineering, 2026, DOI: 10.1007/s00449-026-03369-9.