药物粉末混合均匀度近红外在线监控分析研究

混合均匀度是药物制造过程控制的关键质量属性之一，近红外光谱可用于判断药物粉体混合均匀程度，实现生产中粉体混合过程的在线检测，为制药产业高质量发展提供支撑。自20世纪90年代，随着计算机技术的迅速发展，近红外光谱在工业领域中的应用**展开，有关近红外光谱的研究及应用成为发展*快、*引人注目的一门**的分析技术。利用近红外光谱技术分析样品具有方便、快速、高效、准确和成本较低、不破坏样品、不消耗化学试剂、不污染环境等优点，因此该技术受到越来越多人的青睐，使近红外光谱在在线分析领域也得到了很好的应用，如在**、农产品领域取得良好的社会效益和经济效益。目前，近红外光谱技术应用于制药工业化生产领域已有报道。

01混合过程在线监控技术

NIR光谱技术在制药混合过程中的应用报道*为**，具有实时快速、不破坏样品、不污染环境等特点;光导纤维或无线数据传输方式的应用可使NIR扩展至远程分析;另外，过程NIR光谱可提供大量表征过程系统特征或属性的动态信息，为生产过程控制策略的实施奠定了良好基础。早在1996年，Hailey等人就已经将NIR光纤探头安装在“Y型”混合罐旋转轴位置采集光谱，开发了基于LabView环境可自动控制NIR光谱仪的图像用户界面，用以在线分析活性成分含量约10%的三元混合体系，结果证明了在线NIR监控混合的可行性，并可以有效减少混合均匀度分析时间。近年来，随着连续型混合过程在制药领域的应用，NIR被应用于连续型混合过程监控，如Aditya等人将NIR分析仪置于连续型混合器末端，研究了对乙酰氨基酚含量为0～15%的混合物的终点监控。上述报道多采用单一监控位点的分析方式，近年来亦有学者研究采用多个NIR探头感应器对混合体系进行多点监控。

02混合过程终点判断方法

混合过程终点判断是混合过程在线分析的重要任务，其实现需要采用适当的化学计量学方法对过程数据进行解析，这些方法可分为定性判断法和定量判断法。

一个是混合过程样品间比较法，此类方法比较2张或n张连续光谱间的差异，差异随时间的变化而变化，当差异低于设定的阈值时，认为样品混合均匀。但这种方法易受奇异点的影响，导致终点误判。第二种是与训练集样品比较法对于需要建立训练集来进行终点判断的方法中，其中一类方法是对不同时间点记录的光谱信息和标准终点样本光谱信息进行比较，当差异逐渐减小至接近于零，表明混合状态达到稳定。此类方法需要收集或制备一定数量的理想终点样品。另一类方法通过建立样品光谱数据训练集，比较新样品光谱信息和训练集的差别，来判断混合状态和混合终点。此类方法可以快速有效的判断混合过程状态，具有更高的可靠性和稳健性，但方法的建立需要选择合适数量和质量的训练集样品，预测的准确性依赖所建立的训练模型，受环境、批次的影响较大。

这类方法一般借助建立定量模型，实时分析混合过程中活性成分含量的变化，来判断混合终点。也有文献报道通过监测预测值间的相对标准偏差法和标准值的均方根误差来监控混合状态。在近几年的研究中，偏*小二乘(partialleastsquares，PLS)校正定量模型较多的应用在制药过程混合监控应用中，如建立阿司匹林和乳糖二元混合体系中阿司匹林含量的PLS定量模型，通过NIR多点监控技术不间断分析和观察样品空间和时间的浓度变化。除了对混合体系的浓度变化进行监控外，也可以通过建立PLS模型，对混合过程中的粉末样品进行粒度分析和流动性评估。

03混合过程近红外在线监控设备

在线近红外仪器的性能是否稳定可靠对混合过程在线监控的可靠性和准确性具有重要的意义。目前，市场上有多个厂家的NIR在线监控设备可供选用，如Bruker、ThermoNicolet、ControlDevelopment等。而衡量在线近红外光谱仪器的重要标准为其光度性能(能量)和光谱性能(波长)以及仪器的稳定性，应能满足使用需求。光栅扫描型NIR光谱仪，通常也称色散型光谱仪，该类仪器的特点是可全谱扫描，分辨率高，便于维修，其缺点是光栅或反光镜的机械轴容易磨损，影响波长的长期重现性，抗震性较差，扫描速度慢，此类NIR光谱仪较少用于在线监测。傅里叶变换型NIR光谱仪分辨率高，波数精确度高，扫描速度快，光谱范围广，灵敏度高，可对样品中低含量成分进行分析，但这类仪器的缺点是干涉仪中有移动部件，仪器的在线可靠性受到限制，特别是对仪器的使用和放置环境有严格的要求，但是像Bruker傅里叶变换NIR光谱仪的采用的是RocksolidTM干涉仪，能有效地抗振动并保持光路的准直。

快速、无损、实时在线监控技术相对于传统的粉末混合监控技术，可以有效地避免取样误差并节省大量的时间，降低混合过程中取样分析的劳动强度。不仅能在线实时获得药物粉未在混合过程中的含量变化信息，及时判断粉末混合终点，还能检测到混合过程中粉末的物理状态如水分含量等变化状态。在各种混合过程在线监控技术中，NIR以其数据稳定性和可靠性高、适用范围广等优势，受到大家的认可和使用。