药物晶型对药效有什么影响？如何快速判断药物晶型

   同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质，也有可能具有不同的溶解度﹑溶解速率、生物利用度、化学物理稳定性，熔点﹑颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针状结晶因其携带静电从而显得非常“粘”。药物多晶型现象及其质量控制的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全性、有效性均具有极重要的意义。

　　如阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，分别给予健康志愿者相同剂量的药物后测定血药浓度结果表明服用Ⅱ型阿司匹林的血药浓度超出Ⅰ型阿司匹林达70%；Abbott制药公司于1992年发现的抗艾滋病药利托那韦(ritonavir)以Ⅰ型形式存在，并于1996年上市，但1998年发现上市产品中出现了更稳定的Ⅱ型严重影响了其有效性导致利托那韦胶囊(ritonavircap-sules)从市场撤出，经研究改进后才重新上市。因此BP2012利托那韦的质量标准中指明：本品具有多晶型。

此外近年来药物新晶型的研究也日益增多，很多生产企业对原有的产品进行补充性的新晶型研究以维护和延长产品的利益。同时，一般认为造成仿制药物与原研药物、不同企业生产的同种药物、同一企业的不同生产批号药物临床疗效差异的原因大多数是来自于固体化学药物的晶型物质存在状态的变化。同一种药物由于晶型不同其不仅物理性质会有所不同，而且其生物活性也有明显差异。有些药物不同晶型的生物活性不仅差异显著而且干扰了药物的临床应用。因此对药物多晶型进行研究并制定合适的控制晶型的质量标准对于提高药品的有效性﹑安全性和质量稳定性均具有重要的现实意义。

红外分光光度法

　　傅里叶变换红外光谱在 20世纪70年代已发展成为一种较为广泛应用的新型仪器。它是由光源发出的红外光经干涉仪调制后得到干涉光，干涉光通过样品室后，经探测器得到含有样品光谱信息的干涉图。干涉图属时域函数，经计算机进行快速傅里叶变换得到随频率变化的红外光谱图。色散型红外光谱是用单色器把多色光分解成n个分辨单元，逐次来测定其随频率变化的光谱图。不同晶型的物质，由于其内部分子的分子间力作用方式和作用强度不同，使形成的晶格能不同，造成红外光谱（IR）的差异，如吸收峰位置的移动、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。同一药物若得到不同的红外图谱，须考虑多晶型的存在，但是当药物的不同晶型间红外光谱差异较小时则难以区别。

　　在使用IR法KBr压片制样测定药物晶型时，应注意研磨和压片过程可能会导致药物晶型的改变，此时可尝试采用石蜡糊法或溶液法测定。中国药典2010年版二部中收载的甲苯咪唑及棕榈氯霉素均采用IR控制其晶型。另外有文献中采用DRIFTS技术成功将葛根素的4种晶型状态（即晶Ⅰ型，晶Ⅱ型，晶Ⅲ型和晶Ⅳ型）分开，并分别描述其特性。

近红外分光光度法

　　目前，近红外分光光度法（NIRS）在药物晶型的定性和定量研究中得到广泛应用，在市场上常见的NIRS光谱仪大多属于反射型尤其是漫反射型分析仪。采用近红外光谱法对国内硫酸氯吡格列雷原料的晶型进行分析，发现国内厂家生产的硫酸氯吡格列雷原料存在晶型不一致的现象。在采用红外光谱技术对Zolpidem Tartrate Tablets原料药的多晶型问题进行研究，结果显示Zolpidem Tartrate Tablets原料药存在多晶型问题，且不同企业生产的样品混晶比例存在一定差异。采用近红外法对西咪替丁中有效A晶型的特性进行分析，结果表明：A 晶型的生物有效性佳。上述几项研究表明：NIRS可以对药物多晶型状态进行有效区分；但是近红外光谱的谱带较宽，特征性不强，对某些有机物官能团难以识别，无法进行结构分析，总的来说，其定性分析实质就是通过比较待测样品光谱与标准样品光谱的差异或者相似程度，对样品进行区分。

　　由于近红外光谱法和漫反射红外光谱法不需要样品的前处理，并具有快速、准确、稳定及多种成分同时定量分析等优点，因此扩大了红外光谱法在药品多晶型研究中的应用。漫反射红外傅立叶变换光谱(DRIFTS)法是新近发展起来的一种红外光谱技术，它灵敏度高，样品浓度范围宽，不经分离提取就可对样品进行测定。

总结

　　近年来，红外光谱分析技术在多晶分析上取得了长足的发展。漫反射红外傅立叶变换光谱法和近红外光谱法与热显微的联用等为多晶分析研究作出了巨大贡献。特别是在和其他分析技术相结合更有利于对药物多晶型的成分分析、结构鉴别、定量测定发挥了巨大作用。

　　综上所述，红外光谱法用于药物多晶型鉴定是近年来红外光谱应用的一个方面。红外光谱法应用时具有快速、不破坏样品、可进行在线检测等优点，适合于药物生产过程的药物晶型监控，是简便而又专属性强的鉴别方法，必将成为药物多晶型鉴别方法之一。随着傅立叶变换红外光谱仪的普及和计算机的配套使用，红外光谱法在药物多晶型鉴定中也将发挥其*的作用，特别是红外光谱法和其他分析法相结合将更加使其在药物多晶型鉴定方面的应用有广阔的前景。